2015年のブログで非アルコール性脂肪性疾患（NAFLD）のうち、最も軽症の脂肪肝でも甘くみていたら肝硬変に進行するリスクがあるというお話をさせて頂きました。最新の考えに基づいてNAFLDの病勢進行を眺めてみると、肝細胞に脂肪は沈着しているけども肝細胞の壊死（＝肝炎）は起こっていない（①単純性脂肪肝）→肝細胞壊死が起こってきているが肝臓の“線維化”はまだ生じていない（②非線維化脂肪肝炎）→肝細胞壊死に線維化が伴っているが肝硬変には至っていない（③非肝硬変肝線維症）→線維化が進行して肝肝臓の構造変化・機能低下が明瞭となる（④肝硬変）というふうになります。
すなわち脂肪が肝細胞に蓄積してくると、いずれは肝細胞が壊死を起こし、それが持続すれば反応性に肝臓の線維成分が増加して（線維化）、肝臓の構造の再構築が進行し（硬変化）、その結果、肝硬変という状態に至って肝細胞の蛋白合成能低下による低アルブミン血症や止血・凝固タンパクの低下、アンモニア・アミノ酸代謝不全による脳症、肝臓に関わる血管系の循環障害（門脈圧亢進症；食道静脈瘤、脾腫による血小板減少、腹水貯留など）が生じてきます。また肝線維化の進行につれて肝細胞癌の発生頻度も増加してきます。
肝線維化・肝硬変診断の“黄金標準”は肝生検です。しかしこの検査には出血などのリスクがあるので実施するには入院が必要となるなど簡単には実施できないうえ、経過観察にも不向きです。そのために最近の肝臓病学では“NAFLD（むろんウイルス性など他の原因の肝炎でも同様ですが）における肝線維化の把握・モニタリング検査”の重要性が指摘されています。そのいくつかを紹介しますと、まず血液検査で一番簡単なのはルーチンに行われる血算と肝機能から計算できるFib-4 Indexがあります。計算式は『[AST（IU/L×年齢]÷[血小板数(109/L)×√ALT（IU/L）]』です。血小板数は1,000で割った値で計算します（例えば血小板20万/μlなら200）。ややこしいと思われる方はネットで「Fib-４計算式」で検索したらすぐに計算ボードが出てきます。この値が＜1.3-1.45なら肝線維化の可能性は低く、≧2.67では線維化の可能性が高いと報告されています。またALTが正常なら＜1.67までは大丈夫とも言われています。ただしAST、ALTが筋肉疾患で上昇している場合、あるいは血液疾患で血小板が低い場合にはFib-4は使えません。
また、肝線維化を推定するための血液検査項目も保険診療で複数認可されています。例を挙げると「プロコラーゲンⅢペプタイド（P-Ⅲ-P）」、「ヒアルロン酸」、「Ⅳ型コラーゲン」がよく使われています。これらの検査は有用ですが、肝疾患以外の病気でも異常高値になることがあります。この点、比較的最近保険適応となった「Mac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体（M2BPGi）」は肝線維化によってある種の蛋白に付いた糖鎖の変化を調べる検査で、肝疾患により特異的だとされています。また最近は肝臓超音波検査で血流を観察するパルス・ドップラー法を用いて血流速度の変化の波形パターンで肝線維化の程度を計る方法も行われています。
要するに“NAFLDでは早期に肝線維化を捉えて対策を立てるのが肝要、以上。”と言いたいところですが、最近、脂肪肝炎・肝線維化がないからと言って安心はできないという論文が発表されました（英国消化器病学会機関誌 10月9日 2020）。この研究は肝生検で様々な段階のNAFLDと確定診断されたスウェーデンの住人10,568例と背景をマッチさせた対照49,925例を対象とし、全死亡率、疾患特異的死亡率を検討したものです。平均14.2年の観察期間でNAFLD患者4,338人が死亡しています。
まず1,000人/年（100人の人を10年観察に相当）でみた“すべての原因による死亡”ですが、NAFLD群 28.6，対照群 16.9でした。さまざまな要因で調整するとNAFLD群は対照群に比べて1.93倍死亡リスクが高い、という結果です。次に、NAFLDの各段階別の“超過死亡リスク”、すなわち1,000人/年の間で対照群に対して何人よけいに死ぬか（死亡数が増加するか）をみると、ちょっと衝撃的な結果が得られました。超過死亡は①単純性脂肪肝でも8.3人、②非線維化脂肪肝炎で13.4人、③非肝硬変肝線維症で18.4人、④肝硬変で53.6人でした。この“NAFLD関連の超過死亡”の原因の上位は（１）肝臓以外の部位のがん（超過死亡4.5人）、（２）肝硬変（同2.7人）（３）心血管疾患（同1.4人）（４）肝細胞癌（同1.2人）、となりました。これをリスク比で表現すればNAFLDでは肝臓以外のがんの死亡リスクは2.16倍、心血管疾患の死亡リスクは1.4倍となります。肝硬変、肝細胞癌の死亡リスクはそれぞれ約18倍、11倍になりますが、これは当然のことです。
すなわち重要なことは、“たかが単純性脂肪肝でも死亡リスクが有意に上昇する”“この超過死亡の原因として、肝臓以外のがん、心血管病が重要である”という二点です。
やっぱり単なる脂肪肝でも無視できません。真剣に体重を落として脂肪沈着を改善すべきです。「それで死亡率が下がるか？」と言われたら･･････「たぶんね～他に良い手もないし頑張って!」とお答えしておきます。
