2020年06月15日

骨格筋を守るラジオ体操

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2016年11月15日付のグロブで「前期高齢者が気になるカタカナ語の警鐘」と題して、身体・社会・精神神経機能の衰えを意味する「フレイル」、運動機能低下を意味する「ロコモティブシンドローム」、そして筋肉量・筋力の低下を意味する「サルコペニア」を紹介しました。このサルコペニアはそれ自体“加齢症候群”のひとつであるとともに、フレイルやロコモティブシンドロームの主要原因でもあります。サルコペニアの予防は、“健やかな老後”の大きな柱のひとつです。そこで今回は、サルコペニアを防ぐのにラジオ体操が有効!というお話です。

私たちの世代でラジオ体操を知らない人や、やったことがないという人はいないでしょうね。ラジオ体操第一、第二の音楽が聞こえたら自然に体が動く、という人も少なくないかも知れません。私も小学生のときに夏休み朝6:00からのラジオ体操に皆勤したら文房具がもらえると聞いて、初日から行きましたが、三日くらいで止めました。「やっぱり三日坊主か」と言われそうですが、子供心にも、“払う労苦”と“得られる利得”を天秤にかけたとき、「割に合わない」という結論に至ったからだと思います。我ながら幼くして“トレード・オフ”の概念が確立していたと評価できます。この概念が医師になってどれだけ役だったことか・・・・・・(「嘘つけ!」と思われた方、正解です)

さて、私とは違ってラジオ体操を高く評価され、研究を続けられていたのは京都府立医科大学の先生方です。彼らは最近、強度の高い筋力トレーニングでなくとも、1日2回のラジオ体操を行うことによって糖尿病患者(サルコペニアのハイリスク群です)の筋肉量を維持できることを報告しました(英国医師会雑誌オープン:糖尿病研究&ケア 2020 8:e001027)。

この研究の対象者は「糖尿病教育入院(2週間)」の入院患者さんたちです。糖尿病教育入院は糖尿病診断時、あるいは悪化時に入院し、糖尿病についての講義や食事療法・運動療法の実践、合併症精査そして治療方針決定を行うシステムです。日本中の病院で大流行したのですが、最盛期ほどではないにしろ、今でも行われています。

著者らは42人の2型糖尿病のうち15人(男性11人、女性4人)に朝食前と夕食後の1日2回、ラジオ体操第二(第一よりも筋力を鍛える効果が高いとされています)を3分間行ってもらいました(ラジオ体操実施群)。残りの27人(男性13人、女性14人)は対照となるラジオ体操未実施群です。なお両群とも1日60分の有酸素運動(速歩)を行いました。なお両群間で年齢やBMI、糖尿病管理状態の指標であるHbA1cなどには差がありませんでした。

この研究では、入院14日後の体重と身体組成(とりわけ四肢骨格筋量)の変化を両群で比較するのが主な目的なのですが、ここで身体組成評価の方法を簡単に書いておきます。最近はちょっと上等の体重計には脂肪量や筋肉量が測定できる機能が付いているものが市販されていますが、身体組成評価で最も信頼できる測定法は二重エネルギーX線吸収測定法(DXA法)です。体重計の付属機能は生体電気インピーダンス分析(簡単に言えば電気抵抗で組成を推定する方法)の原理を応用しているのですが、さすがに臨床研究となればDXA法との相関が極めて良いことが証明されている機器を用いる必要があります。この研究ではInBody 720という機器を用いているのですが、これは市販の体重計より桁2つくらい高価でDXA法と高い相関があることが証明されています。

さて、結果はといえば、体重はラジオ体操実施群、未実施群ともに入院期間終了後に1.5〜1.7kgほど減少していましたが、骨格筋量指数(SMI=四肢骨格筋量/身長[m]2)の平均値はラジオ体操実施群ではほぼ不変であったのに対し、未実施群では有意に減少していました。SMIが減少していた人は、未実施群で85.2%(23/27人)であったのに対し、実施群では46.7%(7/15人)に止まりました。

糖尿病の有無にかかわらず、筋肉量の維持には有酸素運動、筋肉負荷がかかった状態での運動(レジスタント・トレーニング)が良いのは周知の事実ですが、きっちり実行できる人は少ない、というのが世界共通の悩みです。一方、日本伝統のラジオ体操は1回3分という手軽さながら、ラジオ体操第二であれば、その運動量は4.0-4.5 MET、すなわちバドミントン13分間に匹敵します(ちょっとホントか、と思いますがホントみたいです)。

筋肉量というものは、運動量が減少したら、簡単に減ってしまいます。これを防ぐには、そりゃ、ちゃんとした運動を毎日行うのに越したことはないけど、もっと楽をして何とかならないか、と思う方にはラジオ体操がオススメかも知れませんよ。いまなら私もラジオ体操を高く評価するのに吝かではありません。別に毎日早起きしなくても良いし、筋肉量を維持できるのなら賞品を貰えなくても我慢できるしね・・・・・・

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2020年06月01日

COVID-19−4「PCR」と「アビガン騒動」


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COVID-19患者数は確実に減ってきました。5月21日に大阪府で、そして5月25日には全国で「緊急事態宣言」が解除されました。今後たとえ小さな患者増の波があったとしても、中長期的にはこのまま落ち着いてくれたら良いのですが・・・・・・

最近、どうしてもCOVID-19関連文献に目がいくので、他の分野の興味深い文献がなかなか見つけにくくなってきました。そこでCOVID-19増刊号−4 の予定を定期ブログの6月1日号として割り込ませて頂くことにしました。まあ、手抜きといえば手抜きですが・・・・・・今回は話題をふたつ、「COVID-19に感染後に、いつ、どれくらいの確率でPCR検査が陽性になるか?」と「アビガン騒動」です。

COVID-19のPCR(正しくは逆転写PCR=RT-PCR)検査はSARS-CoV-2ウイルスのRNAを増幅して検出する検査です。PCRは臨床検査のひとつですので、本来は“問診や症状などから新型コロナウイルス感染の可能性が一定以上あると考えられる人”を対象として診断を確定するために実施します。しかしCOVID-19が指定感染症となっているために“とにかく診断の白黒をつける”必要があるので、今やCOVID-19診断の“黄金基準”として扱われています。そのためどのような人を対象にPCRを行うかについては、未だに専門家・非専門家が入り乱れて、やや不毛な議論が続いています。私見では、COVID-19が疑われる人(有症状者)、ウイルス曝露の可能性が高い人、病気があって高リスクとなる治療(たとえばがん化学療法など)を受ける人、入院予定の人、分娩予定の人などに優先して行うべきだと思います。無作為・可及的多数の人、できれば全住民対象というのは、検査のキャパシティや特性からみて適当ではありませんし、実現不可能です。

PCRの問題点はいろいろあるのですが、“検体採取時に感染対策が必要である”ことは措くとして、主なものは二つです。ひとつは“今日の陰性は明日の陰性を保証しない”ということ、すなわち陰性というのは“今回採取した検体にはSARS-CoV-2ウイルスの核酸(RNA)が増幅できるほど含まれていなかった”ということを示しているに過ぎません。もうひとつの問題は、PCRはウイルスに感染していない人を誤って陽性と判定することはまずないのですが(これは「特異度が極めて高い」と表現できます)、ウイルスに感染している人を陰性と判定することは、しばしばあるのです(すなわち「感度には多少問題がある」と表現できます)。

COVID-19のPCRの感度は70%くらいとされています。言い換えると感染している人のうち、PCRで陽性と判定される人は10人中7人ということを意味します。10人中3人は見落とされる(これを「偽陰性」といいます)ことになるわけです。感度70%というのは、臨床検査としては決して悪くはありません。しかも検体や機器の汚染がないのなら特異度は100%近いので、“目の前の患者さんを対象とした診断ツール”としては十分合格です。ただ指定感染症で“個々の診断のみならず、防疫のためのスクリーニングとしても使いたい”という際には、この「30%の偽陰性」は無視できません。PCR以外にもやや異なった原理に基づく核酸増幅検査や抗原検査も開発されていますが、感度でPCRを上回るところまでは至っていません。なお抗体検査は疫学的調査には有用ですが、臨床診断に用いるのには不適です。

PCRの感度を上げるには、良質の検体を採取する(綿棒で鼻咽頭ぬぐい液を採るのが一般的です)、適切に保存・運搬する、測定機器を良い状態にメンテナンスしておく、などが重要ですが、何よりも検体の中に一定量以上のウイルスが存在しないと話になりません。では新型コロナウイルスに感染してから、どれくらい経ったらPCRで検出できるのでしょうか?つい最近、ジョン・ホプキンス大学からこの問題に対するひとつの回答となる論文が発表されました(米国内科学会誌 2020年5月20日)。

著者らは7つの論文から、感染または発症からの日数が判明していて、PCRで解析された1330検体を集積し、感染または発症から何日目に、どれくらいの確率でPCR陽性になるかを検討しました。むろん個々のケースによって状況はさまざまに異なるのですが、このような個体差や地域差を踏まえて時間的・空間的相関を解析するために「階層ベイズモデル」という統計解析手法が用いられています。この手法で得られたモデルは感染して5日目に発症するのですが、感染から発症にいたる時間軸において、PCRの「偽陰性率=1−感度」が計算されています。

結果ですが、まず感染した当日の偽陰性率は100%です。すなわち感染当日はPCR陽性にはなりません。ウイルスが増殖する時間がないから当然の結果といえます。感染2日目も陰性のままで、3日目ではわずかながら陽性になる人もあるのですが、平均値でみると依然として偽陰性率はほぼ100%です。感染4日目(発症前日)では、偽陰性率は67%まで低下します。すなわち3人のうち1人が陽性になります。発症日(感染5日目)の偽陰性率は38%ですので、おおむね10人中6人が陽性になります。そしてPCR陽性率は発症後72-96時間で最大となり約80%まで上昇(偽陰性率でいえば20%まで低下)しますが、その後陽性率は徐々に低下し、発症15日後には発症前日とほぼ同レベルになります。

この結果をみると、巷間言われている“PCRの感度70%”というのは、ほぼ正しいと考えてもよさそうです。ただし感染源に曝露した当日の検査はほとんど意味がなく、発症前の検査は陽性率が低く、発症当日も多少低い、ということになります。しかしながらCOVID-19では、発症直前も直後に負けず劣らず感染性が強いとする台湾の報告(米国医師会雑誌・内科学 2020年5月1日)もあるので、発症前のPCRの感度については、もう少しデータの集積が必要かも知れません。

次の話題は臨床試験中のアビガンです。ネット記事によると、アビガン研究開発代表者の湯澤由紀夫藤田医大病院長が5月20日に臨時オンライン記者会見を開き、「国の承認審査にデータが活用できると期待された臨床研究でアビガンの明確な有効性は示されなかった」とした同日の共同通信社の記事に対して「誤解を招きかねない表現」として強い懸念を示しました。またブルームバーグによる“藤田医大のグループが安倍首相の発言に批判的なコメントをしたかのような事実無根の記事”に強く抗議したことを明らかにしました。

藤田医大のアビガンの臨床研究(研究責任医師 藤田医大土井洋平教授)は、国立保健医療科学院の「臨床研究実施計画・研究概要公開システム」で誰でもみることができます。研究のデザインは、RT-PCR法で新型コロナウイルス陽性が確認された“無症状または軽症の(少なくとも歩行や家事はふつうにできる)人”が対象で、@試験開始後直ちにアビガン服用を開始し、10日間服用、A試験開始から6日目〜15日目までアビガンを服用する、という二つのグループに分け、試験開始6日目にRT-PCRを行って、主評価項目としてウイルス消失率、副評価項目としてウイルス90%減少率を比較する、というものです。今回問題になった共同通信の記事は「中間解析で効果が認められなかった」ともとれる内容だったので、藤田医大が強く異議を唱えたのです。

中間解析(intern analysis)は文字通りあくまで中間的なものです。中間解析を行う主な目的は、“臨床試験被験者の安全確保・権利の保護”です。従って主たる評価対象は、「臨床試験を継続するにあたって、問題となる副作用はないか」ということになります。ただし稀ながら “被験薬に圧倒的な効果がある”または“被験薬に全く効果がなく害の方が大きい”ことが明らかになっていれば、この時点で臨床試験中止、ということもないではありません。アビガンの場合も、対象患者数の予定は84例で、今回@20例+A20例=合計40例の段階での中間報告(解析は藤田医大グループから独立した評価委員会が行います)を実施、問題となる大きな副作用もなく、引き続き臨床試験継続となったようです。ただし最終的な結果の解析にはもう少し時間を要するので、安倍首相が以前に言及していた5月中の認可は無理ですけど・・・・・・

私も最近やっと“大人の知恵”がついてきたので、多少なりとも今回の出来事の“裏読み”もできそうな気がします。だいたい「中間解析」のような専門的な臨床試験用語の意義が正しくマスメディアに伝わると思う方がどうかしています。またわざわざ中間解析を発表する必要もなく(試験中止なら発表しないといけませんが)、どうしても発表するなら、「中間解析の時点で、臨床試験に影響するような副作用は確認されず、予定通り試験を継続」で済む話です。

“大人になった私”は、誰かが共同通信社に「中間解析の時点では、アビガンの有効性は確認されなかったようですよ(この言い方は明らかにミス・リーディングではありますが、完全にフェイクとも言えません)」という情報を流したのではないかと疑っています。またブルームバーグは米国の大手情報サービスの会社だそうです。だとすればここからの情報発信は米国または顧客のために行われると考えてしまいます。何か意図があるのでは、と思うのです(株価とか動きそうだし)。いずれにしろCOVID-19の治療薬に関する情報は、政治やイデオロギー、そしてマネーゲームのフィルターがかかっているのかも知れません。もっともっと大人にならなければ・・・・・・

エビデンスのない陰謀論はこの辺でおしまいにします。まじめな話に戻りますが、上記のアビガンの臨床試験のハードルはそれほど低くはなさそうです。COVID-19の臨床像から考えて、重篤になってからではどんな薬剤も効きそうではありません。ですから軽症のうちに投与、というのは理にかなってはいますが、そうなれば“80%は自然に治る”という特徴がネックになります。薬剤の効果をきれいに証明するのは簡単ではありません。そのためにPCRによるウイルスの消失(主)またはウイルス量90%の減少(副)を有効性の判定指標としているのですが、PCRにそれほど精密な定量性があるのかな?という疑問もあります。「だったらどうしたら良いのだ!」と言われても良い代案があるわけじゃないのだけど・・・・・・まあ、最終結果を待ちたいと思います。

おまけ情報を少し。トランプ大統領イチオシの抗マラリア剤「ヒドロキシクロロキン」はごく最近の論文ではCOVID-19に対する有効性は疑わしくなっており、むしろ副作用による死亡率上昇!という情報も(ランセット誌 2020年5月)・・・・・・日本の症例報告では有効と思わせる論文もあるのですが、製薬会社であるサノフィ日本法人も不整脈の副作用などについて注意喚起をしているので、今後の使用はかなり難しくなりそうです。

一方、2015年ノーベル賞医学生理学賞に輝いた大村智教授が発見された抗寄生虫病薬のイベルメクチン(商品名ストロメクトール)がCOVID-19の治療薬として有望視されてきています。豪州からの報告では、培養細胞を用いた実験で新型コロナウイルス増殖を強く抑制し(アンチ・バイラル・リサーチ 2020年6月掲載予定)、ユタ大学の報告では、実際に臨床症例に対しても常用量投与で明らかな致死率の低下がみられた(ソーシャル・サイエンス・リサーチ・ネットワーク 2020年4月号)とのことです。日本でも北里大学が臨床試験を開始するようです。この薬は数十年の歴史があり、既に何億人という人に投与されているので、安全性は極めて高いといえます。

幸いCOVID-19は減ってきています。しかしそれ故にある程度の症例数が必要な臨床試験の実施は難しくなってくるかも知れません。でも、まもなく来るかも知れない第二波、第三波のためにも、今後の長い歴史で人類の敵として立ちふさがるかも知れない新型コロナウイルスに対する備えとしても、今の間に有効な薬剤を軸とした治療戦略を確立しておきたいところです。




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2020年05月15日

ここ百数十年、平熱が下がり続けている?!

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あなたの平熱はどれくらいですか? 言い方を変えたら、何℃を超えたら“微熱”があると思いますか? 一般的には「37℃以上は微熱」と考える人が多いのではないでしょうか。もっとも、「私は平熱が低いから、36.7℃でも、微熱なのです」と訴える方も少なくないのですが・・・・・・平熱の範囲や微熱の定義は、実ははっきり決まっているわけではありません。

おそらく世界で最も有名な内科学のテキストである「ハリソン内科学 18版(最新版ではないですが)」には、平熱について、“18歳から40歳の人の健康成人を対象にして口腔内体温を測定すると36.8±0.4℃、正常上限値は朝6時で37.2℃、夕方4時で37.7℃であった”と記載しています。口腔内計測は、日本でよく用いられる腋窩(腋の下)での計測より0.4℃ほど高いので、このデータを信用すれば腋窩でも37.3℃くらいまでは微熱あり、とはいえないということになります。実際、このあたりを正常上限とするテキストの記載や臨床研究も少なくありません。

従来、欧米では正常体温は平均37℃(腋窩測定;36.2〜37.5℃)とする説が有力でした。これは1851年にドイツの医師、カール・ラインホルト・アウグスト・ヴィンダーリッヒ先生(重厚な名前ですね〜)が発表した約25,000人のライプツイッヒの患者さんからのデータに基づくとのことです。この基準、「高すぎるのではないかな〜」と言うのが率直な感想です。自分の経験は、37℃超えるとしんどいので(37℃超えの数字をみただけでしんどくなるタイプです)・・・・・・

そう思うのは私だけではないようです。最近の35,488人(平均52.9歳、女性64%、非白人41%)で243,506回測定した米国からの論文(英国医師会雑誌 2017)では、平均体温は36.6℃(35.7〜37.3℃;95%範囲)と報告されています。他にも類似の報告もいくつかあり、そこで「これは、ここ百数十年でヒトの体温は下がっているのではないか」との仮説を立てて検証した論文が現れました(イーライフ eLife誌 2020;生命保険か通販みたいな名前ですが、けっこう引用されている立派なon lineの学術誌です)。

米国のスタンフォード大学のグループは、時代の異なる三つの体温に関するデータ・ベースを調べて比較しました。ひとつはCivil War(南北戦争 1861-1865;ご存じ「風とともに去りぬ」の時代です)に関わった現役・退役軍人のデータ(23,710人;1860-1940)、二つ目は米国国民健康栄養調査のデータ(15,301人;1971-1975)、三つ目はスタンフォード大学のデータ(150,280人;2007-2017)で、分析した体温測定の記録総数は677,423件でした。

さて、結果ですが、性別、年齢、身長、体重などなど、さまざまな因子で補正すると、たとえば2000年代に生まれた男性は1800年代に生まれた男性より平均体温は0.59℃低く、2000年代に生まれた女性は1890年代に生まれた女性より平均体温は0.32℃低いことがわかりました。全体を通してみると、ここ157年間で10年遅く生まれる毎に、平均体温は0.03℃低下していることが明らかになったのです。

ではこれは何を意味しているか、ということですが、体温に重要な影響を与える二大因子として、体内のエネルギー産生=「代謝」と体の恒常性を維持する免疫機構の発動としての「炎症」の二つの要因を挙げることができます。確かにここ百数十年、一般論で言えば私たちを取り巻く衛生や居住環境は良くなりました。かつて炎症に深く関わった結核やマラリアなどの感染症も抑え込むことができるようになりました。事実、19世紀の半ばでは人口の3%が活動性結核であったと報告されています(プロス・ワン誌 2011)。また最近の動向をみても、さまざまな用途で有効な抗炎症剤が使われるようになり、ここ10年で最も普遍的な炎症マーカーである血液中のCRPの平均値が5%ほど下がっているとする論文もあります(米国疫学雑誌 2013)。

あれやこれやの理由で、少なくとも先進国エリアでは平均体温は下がっているようです。これは寿命が延びていることと、同じ現象を違う角度から見ているのかも知れません。これを“文明の勝利”として「コングラチュレーションズ!」で済ますのは楽観的過ぎるでしょう。“人類の炎症レベルは下がっている”かも知れませんが、動脈硬化が進んでいる人では炎症レベルが上昇していて、病気の進展に関わっているとされています(米国心臓病協会誌 2018)。やはり問題とすべきは“それぞれの体温”、“自分の体温”なのです。

先に紹介した2017の英国医師会雑誌の論文によれば、高齢者は比較的低体温なのだけど、持病にも影響を受けて、たとえば甲状腺機能低下症では低体温になるし、がんや肥満では高体温になりがちです。とはいえ、これらの病気は体温の変動の8.2%を説明できるに過ぎないようです。しかし驚くべきことに、すべての関連因子で補正しても、0.149℃の体温上昇が年間死亡率8.4%の上昇に関連している、との結果がでています。微熱もバカにできません。やはり体温は毎日測りましょう!

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