2018年07月15日

我が内なる海、マイクロビオーム


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ヒトは無数の細菌・微生物と共生しています。ヒトの全構成細胞数は約40〜60兆個とされていますが、体内に住む細菌・微生物は約200種、その数、実に数百から千兆個と考えられています。これらの細菌・微生物群は「マイクロビオーム」とよばれ、ヒトの細胞・組織と情報伝達を行いつつ、ヒトの「健全な恒常性維持」に重要な役割をはたしています。「マイクロビオーム」の異常が多くの疾患の発症・進展に関わっていることは、もはや疑いなく、マイクロビオームの大票田である腸内細菌叢を中心に精力的に研究が進められています。ある種の疾患では “健常者からの便移植治療!”が行われており、一定の効果をあげています。

マイクロビオームはしばしば外界からの影響をうけるのですが、その代表的なものに抗生剤の投与があげられます。抗生剤は細菌感染症の治療に必要不可欠ですが、過度な抗生剤使用は、抗生剤が効かない「耐性菌」の出現に繋がります。時には現在使用できる、ほぼすべての抗生剤が効かない「多剤耐性菌」が院内感染の形で集団発生し、治療に難渋することも稀ではありません。

そうは言っても、抗生剤治療は現在、もっとも有効な治療手段のひとつです。しかし抗生剤はたとえ適切に投与されても「マイクロビオーム」に一定の影響を及ぼすはずです。その場合、いったいどんなリスクがあるのでしょうか。

個人レベルの抗生剤投与による短期的影響として、欧米では「退院後90日以内の敗血症リスク」が注目されています。敗血症とは細菌感染が血流に乗って全身に広がり、重大な臓器障害を引き起こしている状態で、致命率も高い危険な病気です。ある米国の研究報告では、43,095人を対象として「感染症に関連しない入院」「感染症に関連する入院」「クロストリジウム・ディフィシル感染症(強力な抗生剤治療のあと“マイクロビオームの撹乱=菌交代現象”によって増殖し重篤な腸炎を引き起こします)による入院」の三つに分けると、退院後90日以内の重症敗血症の発症率はそれぞれ、4.1%、7.1%、10.7%でした。また退院後90日以内とそれ以降の期間での重症敗血症発症率を比較すると、退院後90日以内では3.3倍高いという結果がえられました(米国呼吸器集中治療医学雑誌 2015)。

まあ、ちょっと退院後90日以内の敗血症発症率が高すぎるような気がしますけど、“感染症による入院”→“抗生剤治療”→“マイクロバイオームの撹乱”→“退院後の敗血症”という図式は成立します。そこで最近報告された「米国疾病防疫センター(CDC)」のグループは抗生剤投与と退院後90日以内の敗血症の発症についての大規模研究を見てみましょう(臨床感染症 2018 年4月号)。

この研究の著者らによれば、516病院のデータからのべ約1,275万件!の退院事例について調査したところ、0.17%の患者が退院後90日に重症敗血症または敗血症ショックを発症していました。入院中に投与抗生剤が投与された患者をマイクロビオームに対する影響の大きさによって、“高リスクの抗生剤が投与された患者”、“低リスクの抗生剤が投与された患者”、“極小リスクの抗生剤が投与された患者”の三群に分けると、高リスク抗生剤投与群では抗生剤非投与群に比べて敗血症が65%増加していました。 一方、低リスク、極小リスクの抗生剤の影響は小さかったようです。

なお、著者らが定義したマイクロバイオームを撹乱しやすい“高リスクの抗生剤”には、主として現在非常によく使われている、強力で広い範囲の細菌に効果がある「最新・最強の抗生剤グループ」が含まれ、 “低リスク”は30〜40年前から使われてきた「長く使われているが今も有用な抗生剤」です。“微小リスク”には「最古の抗生剤であるペニシリンと投与経路の組織移行の特殊性から考えてほとんど腸内細菌に影響しない薬」が含まれます。

いずれにしても抗生剤投与は必要最小限として、できるだけ「マイクロバイオーム」を乱さない方が無難のようです。そして入院で抗生剤投与を受けたときには、退院して少なくとも3ヶ月は体温くらい計っておいた方が良さそうですね。

かく言う私も、最初の入院は5年前 20日ほどでしたが退院後2ヶ月で敗血症を発症して緊急入院しました。確かに初回入院時に使った抗生剤は“高リスク”の薬剤だったような……もちろん退院後体温は毎日計っていましたよ。それでこれはやばい、と思って、119をコールして救急車に来てもらいました。医師としては何度も乗っていますが、むろん患者としては初めてでした……まあ、乗り心地は悪い、サイレンはうるさい(文句言っている場合じゃないですけど)、なによりも恥ずかしい……あの経験は一度でこりごりです。



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2018年07月01日

座位時間が長いと時間旅行ができなくなる?!

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皆さんは最近記憶力が悪くなったな〜と思いませんか?やはり若い頃のようにはいきませんよね。私は新しいことを憶えたら、その分古いことを忘れていくような気がします。「騏麟も老いては駑馬に劣る」という古い中国の諺がありますが、もともと“騏麟”じゃないので、どこまで衰えるかと思えば、ちょっと怖いな……

人の記憶には二通りあります。ひとつは“普通の記憶”で、個人の過去・現在・未来とは関わりのない事象に関する記憶、例えば「円の面積はπr2で求めることができる」や「大政奉還は1867年」などがこれにあたり「意味記憶」とよばれます。もうひとつが「エピソード記憶」で、それぞれの人の過去の“人生におけるイベント”の記憶です。

この「エピソード記憶」、最大の特徴は、“時空を超え、いついかなる時でも、そのイベントがあった時、所、人、そしてその時の感情さえも、鮮やかに再構成できる”ことです。そればかりではなく、空想という翼をつければ、現在を超え、はるか未来のことまで脳裏に描くことも可能です。この脳の“記憶とともに主観的な時間軸に沿って行き来する機能”を、記憶研究の第一人者であるトロント大学のエンデル・タルヴィング博士は「メンタル・タイムトラベル」と名付けました(米国アカデミー紀要 2010)。なかなかロマンティックな命名ですね〜

このメンタル・タイムトラベルという機能を発揮する際には、記憶の主座である脳の海馬を中心とした内側側頭葉(MTL)という部位が重要な働きをしていて、そこでは“物に関する情報”と“時間に関する情報”が見事に統合されるようになっているそうです(サイエンス誌2011)。そして加齢とともにこのMTLの機能も低下するとされていますので、ここは何とかMTLの機能を維持したいところです。

現代人は座位時間が長くなりすぎている、といわれています。とくに高齢者でこの傾向が強いようです。最近、「座位時間と健康・疾病との関連」についてさまざまなデータが蓄積されつつあります。例えば座位時間が長いことは“すべての原因による死亡”や“心血管病による死亡”の増加と関連していて(欧州疫学雑誌2018)、“がんの罹患率”も上昇させると報告されています(ランセット腫瘍学2017)。また、たとえ座位以外の時間帯に運動を励行しても、座位時間が長いことによる悪影響を必ずしも打ち消せないとする報告も少なくありません。

高齢者にとって、過去を振り返ることは、単なる“ノスタルジー”以上の意味がありそうです。たぶん現在の自分を肯定的に承認するうえで重要なのではないかと思うのですが……例えばフランク・シナトラの「My Way」なんてエピソード記憶による自己肯定の塊のような歌ですよね。ちょっと品がないけど……「だからシナトラは好きになれない!」とおっしゃる方、シャルル・アズナブールの「帰り来ぬ青春 Yesterday When I Was Young」はいかがでしょう? いずれにしても「エピソード記憶」は高齢になっても「時をかける高齢者」であるためにとても重要なのだろうと思うのです。

しかしあまり座ったままの生活を送っていると、「エピソード記憶」の主座であるMTLが薄くなってくる、という研究結果が報告されました(プロス・ワン誌2018)。米国UCLAのグループは35人の認知症のない中高年(男性10人、女性25人、45〜75歳)を対象に、質問表で生活習慣を問うとともに高解像度MRIでMTLの厚みをチェックしました。すると、座位時間の長さとMTLの厚みは逆相関するという結果が得られました。一方、運動とMTLの厚さとの間には相関は見られませんでした。要するに座りっぱなしだと大事なMTLが痩せてくる、というわけです。すなわち体重だけ増えて、MTLは痩せるということでしょう。これは、いくらなんでも最悪です。「エピソード記憶」の貯蔵量がどんどん減っていくのは勘弁してほしいな〜と思いますね。

となれば“アームチェアに腰掛けながらブランデーのグラスを傾ける時、過ぎ去りし日の想い出がよみがえる”…というのは、どうもリスクが高そうです。想い出に浸る時は、ちょっとせわしないですけど、20〜30分に一度は立ち上がって、軽い体操をして、少し周りを歩いた方が・・・・・・とにかく生涯タイムトラベラーであり続けるには、長く座り続けない生活習慣が肝要です。



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2018年06月15日

睡眠不足とアルツハイマー型認知症〜たとえ一晩の徹夜でもリスクが高まる?!〜


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ご承知のとおり日本は超高齢化社会にむけて突き進んでいるところですが、いまだ有効な対策は立てられてはいません。社会の高齢化が進めば、加齢にかかわる病気の罹患率は確実に上昇します。とりわけアルツハイマー型認知症の増加は、家族、コミュニティ、医療現場、そして社会における大きな問題となると思われます。

アルツハイマー型認知症は脳内にいわば“タンパク質のゴミ”が蓄積して、神経細胞のネットワークが破壊されていく病気です。蓄積するタンパク質は大きく二種に分けられます。
ひとつはアミロイドβ(Aβ)で、もうひとつはタウ(Tau)タンパク質です。Aβは大脳皮質の神経細胞外に蓄積してアミロイド斑を形成し、一方リン酸化されたTauは神経細胞内部に蓄積し“神経原線維変性”を生じます。これらの変化は進行性で、近傍の正常神経細胞がドミノ倒しのように変性していって認知症に至るとされています。詳細なメカニズムはまだ未解明ですが、初期病変の発症・進行にかかわる可能性がある因子のひとつとして“睡眠不足や睡眠の質の悪化”が挙げられています。

現代人の多くは睡眠時間が不足しがちで、それが積み重なって“睡眠負債(sleep debt)”を背負った状態になっているといわれています。この言葉は最近とみに有名になり、2017年の流行語大賞ベスト10にも選ばれました。この睡眠負債なるもの、少々やっかいで、認知症のみならず、免疫系や神経内分泌システムにストレスとして働き、さまざまな疾患を引き起こす可能性が指摘されています。普通の負債のように、○○法律事務所に相談してもダメで、着手金無料、過払い金が戻ってくる、というわけにもいきません。仕事や生活環境を見直し、適度な午睡もとりながら生体リズムにそって規則正しい生活の中で睡眠時間を確保し睡眠負債を返済していく・・・・・・そんなこと言われなくても分かっているわ!・・・・・・ですよね〜まあ、努力目標ということで。なお“午睡”ですけれど1回30分以内なら有益とされており、1回1時間以上となれば、とくに高齢者では心血管病のリスク増大につながる可能性あり(睡眠医学レビュー誌 2017)、とのことですのでご注意下さい。

さて、話を“睡眠とアルツハイマー型認知症”の問題に絞ります。まず睡眠が認知症と、どう関連するかですが、「睡眠は脳のなかにできたゴミを脳外に運び出すのに重要な働きをしている」という動物実験(マウス)の結果があります(サイエンス誌 2013)。その後この研究結果は専門家の間で支持されつつあるようです。上述のAβもリン酸化されたTauもいわば脳内のゴミですから、睡眠が不足するとゴミがたまりやすくなり、ひいては認知症のリスクが高まる可能性はあり得ます。

ではほんとうにヒトでもマウスのように睡眠不足でゴミがたまるのでしょうか?その答えとなるかも知れない論文が最近発表されました。それによると「確かに睡眠を妨げるとAβが溜る。しかも一晩徹夜しただけでも、その分ゴミが溜る」ということが報告されました(米国アカデミー紀要 2018)。最近の脳内イメージングの進歩には目をみはるものがあり、フッ素の放射線同位元素である18Fで標識したフロルベタベンという物質を注射して、がん検診などに使うPETで撮像すれば、注射薬は脳内のAβに結合して、その分布を可視化することができます。

結果は、たった一晩徹夜するだけで、アルツハイマー型認知症の主要病変部位である海馬、海馬傍回、視床にAβの蓄積が確認されたとのことです。ただこれらのAβ蓄積部位は、慢性の睡眠不足で生じるAβの蓄積部位とは異なっているようで、アルツハイマー型認知症における意義については、まだまだこれからの検討課題ではありますが・・・・・・

さすがに60代も後半になって徹夜する人はあまりいないだろうけど・・・・・・皆さんも学生時代の麻雀(最近の若者は麻雀を知らない人も多く世代の差を実感します)、社会にでてからは夜間勤務などで徹夜した経験のある人も少なからずおられると思います。私の場合は病院の当直勤務で月数回ペース・・・・・・当直って、急患が多ければもちろん、少なくても寝られないのですよね〜

いまさら言っても仕方ないけど、当時の徹夜による睡眠負債は脳内Aβの蓄積となって、現在脳内で密かに進行しているかも・・・・・・しかも利子がついて・・・・・・願わくば、サラリー・ローンのような法外な利子は勘弁してほしいな〜そしてもう手遅れかも知れないけど、良質の睡眠をしっかりとりましょうね。





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